A seguito della pubblicazione sulla rivista The Lancet dei risultati dello studio sull’utilizzo dell’idrossiclorochina e della clorochina, l'Organizzazione mondiale della sanità ha dichiarato di aver temporaneamente sospeso, come misura precauzionale, gli studi clinici in corso in vari paesi su questi due farmaci utilizzati per il trattamento di COVID-19.

Anche l’Agenzia Italiana del Farmaco a fine maggio sospendeva l’autorizzazione all’utilizzo off-label del farmaco al di fuori degli studi clinici riportando a supporto di tale sospensione alcuni studi pubblicati su riviste internazionali, che sembravano indicare un beneficio incerto e un profilo di sicurezza gravato da potenziali rischi, tali per cui venivano attuate misure restrittive a tutela della sicurezza del paziente, per cui l’idrossiclorochina, e per analogia la clorochina, non venivano più autorizzati al di fuori degli studi clinici.

Gli studi su cui AIFA ha basato la propria decisione sono stati:

1. Mehra et al. pubblicato su The Lancet, e attualmente ritirato, analizzava i dati provenienti da 671 ospedali in 6 continenti e riguardanti i soggetti ospedalizzati con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 nel periodo compreso tra il 20 dicembre 2019 e il 14 aprile 2020. In questo studio i soggetti erano stati categorizzati sulla base di 4 distinti trattamenti di interesse (clorochina; clorochina + macrolide; idrossiclorochina; e idrossiclorochina + macrolide), mentre i soggetti ricoverati, ma non esposti a nessuno dei suddetti trattamenti, rappresentavano il gruppo di controllo. Tutti i soggetti dovevano aver iniziato la terapia non oltre le 48 ore dalla diagnosi ed erano esclusi i soggetti in ventilazione meccanica o in trattamento con remdesivir. L’analisi finale dello studio aveva incluso 96.032 soggetti (14.888 nel gruppo di trattamento con clorochina/idrossiclorohina e 81.144 nel gruppo di controllo). L’endpoint primario era rappresentato dalla mortalità ospedaliera, principale endpoint secondario era l’occorrenza di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti. Dopo aggiustamento per numerosi fattori di confondimento, i trattamenti con clorochina o idrossiclorochina, sia da soli che in combinazione, si associavano ad un tasso di mortalità (18.0% nel gruppo trattato con idrossiclorochina, a 23.8% nel gruppo idrossiclorochina+macrolide, a 16.4% nel gruppo clorochina, e a 22.2% nel gruppo trattato con clorochina+macrolide) significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo (9.3%).
2. lo studio retrospettivo di Rosenberg et al., condotto negli Stati Uniti, valutava l’associazione tra uso di idrossiclorochina, con o senza azitromicina (su un totale di 1.438 pazienti, il 51.1% aveva ricevuto idrossiclorochina + azitromicina, il 18.8% solo idrossiclorochina, il 14.7% solo azitromicina e il 15.4% del campione non aveva ricevuto nessun farmaco) in confronto con un gruppo di pazienti che non riceveva nessun farmaco. Lo studio riportava una maggiore probabilità di arresto cardiaco nel gruppo idrossiclorochina+azitromicina, rispetto al gruppo idrossiclorochina da sola o azitromicina in monoterapia.
3. lo studio osservazionale di Geleris et al., condotto su pazienti ricoverati per COVID-19, con esclusione dei soggetti intubati e quelli deceduti o dimessi entro le 24 dall’ingresso in ospedale, per un totale di 1.376 soggetti. L’endpoint primario (intubazione o morte) è stato confrontato tra il gruppo di soggetti trattati con idrossiclorochina (n=811) e il gruppo di soggetti non trattati con idrossiclorochina (n=565). Dopo un follow-up mediano di 22.5 giorni, l’endpoint primario era stato raggiunto in 346 soggetti (25.1%) e lo studio non ha mostrato alcuna associazione significativa tra l’endpoint e l’assunzione di idrossiclorochina.
4. Mahevàs et al. hanno condotto uno studio retrospettivo in 4 ospedali francesi su 181 pazienti ricoverati per COVID19 e polmonite che richiedevano ossigeno. Sono stati valutati quattro differenti endpoint (sopravvivenza generale senza trasferimento in terapia intensiva, sopravvivenza in generale a 21 giorni, sopravvivenza senza ARDS, sospensione dell’ossigeno e dimissione) in pazienti in terapia con idrossiclorochina rispetto ad un gruppo di pazienti non sottoposti a tale terapia. Nel gruppo in trattamento non sono stati riportati miglioramenti clinici significativi in nessuno degli endpoint considerati, mentre il 10% dei pazienti nel gruppo in terapia con idrossiclorochina, presentavano alterazioni all’ECG che richiedevano interruzione del farmaco dopo un tempo mediano di 4 giorni dall’inizio del trattamento. 

Altri studi osservazionali (come quelli di Mercuro et al. e Bessière et al.) hanno valutato come endpoint principale specifici eventi di sicurezza quali il prolungamento del tratto QT.

Nei giorni successivi alla pubblicazione dell'articolo su The Lancet, molti scienziati hanno espresso scetticismo sulla metodologia dello studio e sui dati su cui si basava. In una lettera aperta all'editor un nutrito gruppo di ricercatori ha chiesto all'Organizzazione mondiale della sanità di effettuare una convalida indipendente dell'analisi e alla rivista di fare una revisione paritaria dello studio.

Il 4 giugno, a seguito di recenti revisioni di dati, l’OMS annuncia la ripresa del braccio del Solidarity trial che prevedeva l’utilizzo di clorochina e idrossiclorochina, sospeso in seguito alla pubblicazione dei risultati dello studio Mehra et al.

Il 5 giugno la rivista The Lancet ha pubblicato un commento riguardante l’articolo di Mehra et al. in cui gli stessi autori ritiravano l’articolo precedentemente pubblicato, poiché, a seguito della richiesta da parte di un revisore terzo di prendere visione dei dati utilizzati nello studio, la Surgisphere Corporation (società statunitense di analisi dati sanitari) non ha concesso l'accesso ai dati grezzi. Tali dati quindi non potevano essere resi disponibili per il processo di peer-review. A tal punto, tre degli autori, hanno deciso di ritirare l’articolo.

Ad oggi (5 giugno 2020) non sono presenti ulteriori comunicati sul sito AIFA.

Per saperne di più:

	Controversy over data in hydroxychloroquine COVID-19 study grows 3 GIUGNO. CIDRAP - Center for Infectious Disease Research and Policy Una interessante ricostruzione dei fatti
	An Updated Systematic Review of the Therapeutic Role of Hydroxychloroquine in Coronavirus Disease-19 (COVID-19) 28 MAGGIO. Clin Drug Investig I risultati ottenuti dagli studi clinici sull'efficacia e sicurezza dell'idrossiclorochina per la cura dei pazienti COVID-19 non sono soddisfacenti, sebbene molti studi presentino importanti limiti metodologici. Gli autori concludono: prima di determinare in modo conclusivo il ruolo dell'idrossiclorochina nel trattamento di COVID-19 sono necessari robusti studi clinici randomizzati ben progettati.
	Hydroxychloroquine or Chloroquine for Treatment or Prophylaxis of COVID-19: A Living Systematic Review 27 MAGGIO. Annals of Internal Medicine. Le prove dei benefici e dei danni dell'utilizzo dell'idrossiclorochina o della clorochina per il trattamento di COVID-19 sono molto deboli e contrastanti.
	Clinical Evidence for Repurposing Chloroquine and Hydroxychloroquine as Antiviral Agents: A Systematic Review 26 MAGGIO. Clin Microbiol Infect L'uso di idrossiclorochina o clorochina per le infezioni da HIV / HCV è clinicamente irrilevante ora, poiché sono disponibili altri antivirali efficaci per la soppressione della carica virale (HIV) e la cura (HCV). Non vi è alcun beneficio nell'uso di clorichina nella dengue e la stessa conclusione è probabile per l'infezione da chikungunya. Sono necessarie ulteriori prove per confermare se  idrossiclorochina o clorochina siano utili nell'infezione da COVID-19.

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